撰文：臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科 廖翊筑主任
從多發性硬化症(MS)、泛視神經脊髓炎(NMOSD)到MOG抗體相關疾病(MOGAD)之演進：精準診斷
隨著醫療技術的演進，神經系統疾病的鑑別診斷越趨精細。
MS (Multiple sclerosis，多發性硬化症) 和NMOSD (neuromyelitis optica spectrum disorder，泛視神經脊髓炎) 都是中樞神經系統的免疫疾病，這意味著免疫系統會攻擊神經纖維的保護層（髓鞘）與神經膠細胞，導致各種神經系統症狀，如視力下降、脊髓炎、腦幹徵候、小腦協調功能障礙等。
過去，由於兩者症狀相似，NMOSD被認為是MS的變異型，NMOSD預後較差，對於傳統的MS治療無效。一直到2004年Lennon教授發現人體血液中可驗出AQP4抗體，對於診斷NMOSD 具有高度專一性與敏感度，可以準確區分MS 與NMOSD此兩種疾病，2006年Wingerchunk教授所提出的NMO診斷標準與2015年發表的IPND NMOSD診斷標準，均將檢驗AQP4抗體列入診斷條件。
同樣的，MOGAD (Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOG抗體相關疾病) 的診斷也有賴於MOG抗體檢測，透過新的檢驗技術歸納出一批臨床症狀類似NMOSD，但AQP4抗體呈現陰性、反而MOG抗體呈現陽性的病人，形成了MOGAD這個新的疾病分類。MOGAD發生率大約佔所有泛視神經脊髓炎病患的一成，比傳統AQP4抗體陽性的視神經脊髓炎平均發病年齡較輕，且男女比率1:1，不同於MS和NMOSD以女性罹病居多，且MOGAD病患臨床治療的反應與預後也比AQP4抗體陽性的視神經脊髓炎病患佳。
表、多發性硬化症(MS)、泛視神經脊髓炎(NMOSD)與MOG抗體相關疾病(MOGAD)比較
| MOGAD | AQP4 Ab (+)-NMOSD | MS | |
| 性別(女:男) Sex (F:M) | ≒1:1 | ≒9:1 | ≒2:1 |
| 表現型 Phenotype | 視神經炎 (ON) 急性瀰漫性腦脊髓炎 (ADEM) 橫斷性脊髓炎 (TM) 大腦皮質腦炎(cerebral cortical encephalitis) | 橫斷性脊髓炎 (TM)、視神經炎 (ON)、延髓最後區症候群 (Area Postrema Syndrome) | 橫斷性脊髓炎 (TM)、視神經炎 (ON)、腦幹/小腦症候群 |
| 發病期腦部MRI表現 Brain MRI at attack | 邊界不清，大腦白質 與灰質深處病灶、腦幹或小腦區域大型病灶 | 邊界不清，第三、第四腦室附近病灶，室管膜附近病灶， | 邊界清晰，卵圓形病灶，靠近腦室周圍，T1WI 低信號病灶，注射顯影劑後可能有環狀增強訊號 |
| 發病期脊髓MRI表現 Spine MRI at attack | 縱向廣泛橫斷性脊髓炎(LETM)及脊髓中央病灶 | 縱向廣泛橫斷性脊髓炎(LETM)及脊髓中央病灶 | 小於三節、短節段脊髓炎 |
| MRI發展 MRI evolution | T2WI 病灶顯著消退，少見無症狀病灶 | T2WI 病灶持續存在，少見無症狀病灶 | T2WI 病灶持續存在，常見無症狀病灶 |
| CSF oligoclonal band positive | ≒15% | ≒15% | ≒85% |
| 抗體檢驗結果呈現偽陽性 False positive | Cell based assay 與 ELISA/IFA assay均可能發生偽陽性( < 1:100低抗體效價時) | Cell based assay 專一性與敏感性高， ELISA/IFA assay可能發生偽陰性與偽陽性 | 不適用 |
| 次發進展期 Secondary progressive phase | 無 | 無 | 是 |
MS，AQP4 Ab (+)-NMOSD，MOGAD：精準治療
最初的鑑別診斷是否能明確區分出此三種疾病，是成功治療最重要的關鍵。
因為三種疾病的致病機轉原理不同，如果以MS的藥物治療NMOSD，不但疾病沒有辦法達到控制，甚至可能造成疾病加劇。
此三種疾病的急性治療目標都是為了儘快控制症狀、減輕發炎，並降低急性發作對神經系統的損傷，因此類固醇脈衝療法是三種疾病共通會採用的治療手段，但AQP4 Ab (+)-NMOSD與MOGAD在視神經炎導致嚴重失明或縱向廣泛橫斷性脊髓炎 (longitudinal extensive transverse myelitis，LETM) 導致癱瘓時，除了類固醇脈衝療法，會再進行血漿置換療法或合併靜脈注射免疫球蛋白。
此三種疾病長期性的治療目標都是降低疾病的復發風險。MS病患可依據患者的個別狀況挑選合適的免疫調節藥物改善病程 (disease modifying therapy)，AQP4 Ab (+)-NMOSD則需要長期使用免疫抑制藥物，例如口服類固醇、免疫抑制劑、單株抗體的生物製劑…等。MOGAD因為剛由泛視神經脊髓炎獨立出來成為單一疾病，治療發展不像AQP4 Ab (+)-NMOSD那樣完善，並無標準治療建議。最新上市的三種單株抗體生物製劑，在三期雙盲臨床試驗中已充分驗證對於AQP4 Ab (+)-NMOSD治療有效，但對於MOGAD患者的治療效果則尚待進一步研究。
建議AQP4抗體與MOG抗體同步以cell-based assay檢測
由於健保有給付以免疫螢光分析法 ( immunofluorescence assay，IFA) 進行AQP4抗體檢測，因此臨床常規作法通常會先採驗健保給付AQP4抗體，若呈現陽性即可直接診斷為AQP4 Ab(+)-NMOSD；若是出現陰性，則再要求病患進一步自費送檢以cell-based assay (CBA)檢測方式檢驗AQP4抗體，AQP4-Ab仍舊呈現陰性時，再請病患自費送驗MOG抗體。
然而NMOSD或MOGAD患者非常著重啟動急性治療的速度，因此一旦診斷後就會儘快開始施打高劑量類固醇與進行血漿置換治療，進行血漿置換後體內抗體濃度會大幅下降，此時再驗AQP4 Ab 或MOG Ab就可能不夠準確而導致無法正確診斷。因此，我個人做法傾向於病人急性發作時，一旦懷疑病患是罹患NMOSD or MOGAD時，就同步檢測此兩項抗體，且因為CBA比IFA具更高敏感性與特異性，且IPND NMOSD診斷標準中也以CBA檢驗方式為診斷建議，因此我個人做法傾向直接同步以CBA assay檢測AQP4 Ab與使用Live cell based併流式細胞儀進行MOG Ab檢測。
AQP4抗體檢驗無論是IFA或CBA檢驗法，均很少出現偽陽性，所以檢驗結果為AQP4抗體陽性就可以確認診斷，無須進一步進行序列稀釋或定量檢驗。但MOG抗體的檢驗方法，一直以來都有特異性不夠強，可能有偽陽性的疑慮，因此選用什麼平台進行MOG Ab檢驗是精確診斷非常重要的一環。在2023 年發表於Lancet Neurology中的MOGAD診斷標準，就規範Live cell based合併流式細胞儀所檢驗出來的MOG抗體陽性，或是Cell Based Assay稀釋至1:100仍呈現陽性，才可做為MOG抗體陽性的證據。
根據Lancet另兩篇研究提到，使用Live cell based合併流式細胞儀進行MOG抗體檢測，能夠具有更高的準確性 (specificity) 和敏感性 (sensitivity)。然而目前國內沒有引進相關技術和儀器，所以需要將檢體送至美國的梅約診所 (Mayo Clinic) 附設實驗室進行檢測。
要檢驗AQP4 Ab 與MOG Ab，絕大多數病患以血清送驗即可，臨床上除了少數雙陰性病患(AQP-4抗體陰性、MOG抗體陰性)，但臨床表現仍高度懷疑是MOGAD病患，可以嘗試檢驗CSF MOG Ab，臨床上這樣的病人佔比極低，約只有5%的MOGAD 病患會呈現血清MOG Ab 陰性但腦脊髓液MOG Ab 陽性，因此僅少數特例會建議送檢CSF MOG Ab。
參考文獻：
1. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria Lancet Neurol. 2023: 22(3):268-282.
2. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015:85(2):177-89.
3. Evaluation of aquaporin‐4 antibody assays. Clinical and Experimental Neuroimmunology., 2014: 5(3), 290-303.
廖翊筑 主任
臺北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科
